La fibromyalgie à l’EULAR 2008

Un tournant historique : « la nouvelle donne »

A la suite du congrès EULAR 2008, le Syndrome de Fibromyalgie (FMS) est en complète révision, « la nouvelle donne » se joue à tous les niveaux, reconnaissance, démembrement, regroupement, prise en charge thérapeutique.

Reconnaissance

Avec le Professeur Marcel Francis Kahn, « père » de la reconnaissance en France de cette pathologie fréquente et encore trop méconnue, vidéo interviewé pour rhumato.net (www.rhumatonet.fr), le chemin entre la fibromyalgie maladie présentée comme psychosomatique à ses débuts et l’entité douloureuse telle qu’elle est reconnue actuellement est tout simplement le fruit de l’objectivation des mécanismes de la souffrance de ce syndrome qui apparaît comme la voie finale commune de multiples causes.

Des preuves concordantes et convaincantes de neuro-imagerie fonctionnelle (IRMf, PET-Scan), de neuro-expérimentation de la douleur, de neurophysiologie et neurobiologie (modifications de neuromédiateurs dans le liquide céphalorachidien et le plasma) sous-tendent des anomalies de la transmission (voies afférentes facilitatrices), perception (matrice neuronale cérébrale) et modulation (voies descendantes inhibitrices) de la douleur dans la fibromyalgie.

Ces voies de la douleur apparaissent extrêmement complexes faisant intervenir les voies facilitatrices et des voies inhibitrices descendantes avec plus de trente neuromédiateurs chimiques impliqués au niveau médullaire, sans oublier la matrice neuronale de la douleur composée du système mésolimbique affectivo-émotionnel et le cortex sensoridisciminatif pariétal, le tout modulé par le cortex préfrontal et ses réponses cognitivomotrices.

« Les preuves irréfutables de ces dérèglements neuro-physiologiques confèrent la reconnaissance devant la rhumatologie mondiale que la fibromyalgie est une pathologie réelle. »

Parole aux malades

A l’occasion du congrès Eular 2008, une patiente (Carole Robert, Présidente de France Fibromyalgie) a pu exprimer, avec beaucoup d’émotion contenue, devant une large assistance de rhumatologues de 116 pays, 32 ans de vie avec la fibromyalgie.

Elle a pu nous faire partager les difficultés vécues d’une malade fibromyalgique, de l’errance diagnostique prolongée initiale, aux incertitudes de la prise en charge, à la lutte au quotidien contre la pathologie jusqu’aux actions menées auprès des instances gouvernementales en charge de la santé des citoyens.

« L’intervention des patients qu’elle se fasse sous forme de témoignages, de participations actives à la co-gestion sanitaire de leurs maladies, jusqu’aux patients enseignants des professions de santé, notion chère à Madame le Professeur L. Euller-Ziegler, s’inscrit dans l’esprit de démocratie sanitaire voulue par les associations de patients mais aussi les pouvoirs publics ainsi que par la majorité des médecins. »

La Fibromyalgie, un syndrome

Désormais la fibromyalgie maladie est «morte», « vive » le syndrome de fibromyalgie qui la remplace. En effet, un syndrome se définit comme un ensemble de signes ou symptômes sans cause identifiée mais qui réunis font évoquer une entité médicale.

La fibromyalgie reste à ce jour de cause inconnue même si la piste neuroendocrinienne apparait prometteuse sous la forme du concept de vulnérabilité et d’épuisement au stress à point de départ prénatal (EVSS).

Le syndrome de fibromyalgie est de présentation clinique protéiforme en raison de la triade de symptômes principaux associée à une myriade d’autres signes qui s’ils apparaissent le plus souvent secondaires peuvent dérouter selon le spécialiste consulté. C’est le syndrome de fibromyalgie aux multiples visages du syndrome de sensibilité centrale de MB Yunus (côlon irritable, vessie irritable, céphalées de tension, syndrome des jambes sans repos, syndrome algodysfonctionnel de l’articulation temporomandibulaire.

Définition-Critères de classification

Une définition très restrictive axée sur le seul maître-symptôme Douleur (douleurs diffuses et 11 points douloureux d’examen sur 18 sites répertoriés) ne peut plus contenter les médecins du 21ème siècle. A tel point, que les critères de classification de l’ACR 1990 sont remis en question y compris par leurs concepteurs au regard des nouvelles données neurophysiologiques, de l’importance des autres symptômes majeurs (Fatigue générale, Troubles du sommeil) mais également de la constellation de symptômes dits secondaires.

La majorité des rhumatologues s’accordent à vouloir « élargir » la définition aux 2 autres symptômes majeurs que sont la fatigue générale et les troubles du sommeil, à discuter le nombre minimal de points douloureux d’examen utiles au diagnostic, et à introduire une notion de dysrégulation neurobiologique des voies de la douleur.

Sous-grouper, démembrer

« Il est de plus en plus certain que l’on ne devrait pas inclure tous les fibromyalgiques dans une même catégorie. De fait, il existerait des sous-groupes de fibromyalgiques. »

Cette hypothèse expliquerait pourquoi, dans de nombreux essais cliniques, les succès thérapeutiques ne s’élèvent souvent qu’à 50 % des patients. Des recherches sont en cours pour regrouper les patients aux caractéristiques communes.

Selon les entretiens du Carla, le sous groupement des patients permettrait de mieux guider les choix stratégiques et les options thérapeutiques.

Les paramètres optimaux restent à définir mais actuellement plusieurs sous-groupes sont régulièrement retrouvés si l’on utilise les critères suivants : intensité des douleurs diffuses, nombre de points douloureux d’examen, incapacité fonctionnelle dont l’évaluation simple par l’étude de la marche paraît prometteuse (fréquence du pas et régularité de celui-ci), niveau de détresse psychologique, statut socio-financier.

La fibromyalgie n’est pas seulement un syndrome hétérogène, c’est un ensemble de sous-groupes de pronostics différents qu’il importe de mieux démembrer pour mieux traiter. On ne propose pas un reconditionnement physique à un hyperactif ni une fragmentation des activités à un patient qui n’en a plus !

Et la recherche ?

Les recherches sur les patients victimes de diverses douleurs chroniques démontrent qu’il existe des changements biochimiques au niveau de la région de la corne dorsale de la moelle épinière. Les conditions favorisant ces changements biochimiques ne sont pas toutes connues, mais il est certain que des stress ou des traumatismes répétés facilitent ces phénomènes. Une fois ces changements « installés », la moelle épinière elle-même se met à transmettre des informations de douleur au niveau des centres supérieurs (au cerveau) et ce, sans que des blessures ou des traumatismes nouveaux ne surviennent en périphérie (au muscle, à la peau, etc.). Chez les fibromyalgiques ce phénomène est maintenant démontré.

Dans des conditions normales, des mécanismes, interviennent pour calmer la douleur que transmet la corne dorsale de la moelle épinière. On appelle ces mécanismes de modulation, les contrôles inhibiteurs diffus (ou cidns). Ces mécanismes prennent naissance au niveau de certaines régions du tronc cérébral (substance grise périaqueducale) et viennent agir exactement où la moelle épinière est devenue « excitée ». Or, ces mécanismes sont dysfonctionnels chez les fibromyalgiques.

Donc, les fibromyalgiques ont de bonnes raisons d’éprouver des douleurs diffuses. Ils ont d’une part, une atteinte fonctionnelle de la moelle épinière, et d’autre part, une incapacité à compenser (voire calmer) la douleur qui émane de la moelle épinière. Ils deviennent donc plus sensibles aux nouvelles stimulations nociceptives (blessures douloureuses) et, dans certains cas, même à des stimulations qui ne devraient pas être nociceptives (simple contact physique par exemple). Ce phénomène est connu sous le terme d’allodynie.

Depuis quelques années déjà, des chercheurs ont démontré que les afférences douloureuses provenant des tissus mous, des muscles et des organes internes (viscères) convergent au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière . Ce phénomène est appelé la « convergence viscéro-somatique ». Ce mécanisme peut expliquer les douleurs intestinales, les douleurs gynécologiques, les douleurs urinaires par exemple, ressenties par les patientes fibromyalgiques.

« La cible actuelle de la recherche médicale est donc la corne dorsale de la moelle épinière et les centres supérieurs (tronc cérébral et cerveau). »

Le rationnel est le suivant : si on peut modifier ou normaliser les mécanismes au niveau de la moelle épinière et stimuler les mécanismes qui modulent la douleur (les voies inhibitrices descendantes ou cidns), il sera possible de contrôler les douleurs musculaires mais aussi les douleurs viscérales. Plusieurs groupes de chercheurs s’affairent actuellement à découvrir les mécanismes moléculaires de cette sensibilisation spinale mais également à identifier de nouvelles molécules pour renverser le processus de sensibilisation. Ces recherches actuellement sont en cours de réalisation, de nouveaux essais cliniques ont lieu et doivent tenir compte des différents sous-groupes de patients.

Fibromyalgie et génétique

« Le syndrome de fibromyalgie n’est pas un modèle simple génétique, il existe de très nombreux variants de gènes impliqués dans la genèse de cet état douloureux (gènes de la COMT, Sérotonine, Dopamine, Noradrénaline…), interagissant avec de non moins nombreux facteurs environnementaux rendant utopique la découverte d’un gène de la fibromyalgie. »

La recherche s’oriente vers la recherche de voies de vulnérabilité ou de prédisposition génétique basée sur le principe de l’étude des phénotypes intermédiaires*, ce qui permettrait de guider les moyens thérapeutiques et énoncer des schémas thérapeutiques combinés ciblés sur les déficits constatés de l’architecture des voies génétiques de la douleur à l’échelon individuel.

Il s’agit bien de développements futurs pharmacogénomiques dont le but est de permettre une sélection, prédictive d’efficacité ou de tolérance, des ressources thérapeutiques disponibles dans le cadre d’une rationalisation de soins potentiellement dispendieux.

Regrouper

Par contre, le syndrome fibromyalgique fait l’objet d’essais de regroupement syndromique, ainsi avec MB Yunus en 2007 le concept de syndrome de sensibilité centrale(SSC) réunifie des syndromes divers et souvent associés chez un même individu ou des membres d’une même famille dont le point de convergence est l’excès de sensibilité sensorielle d’origine centrale douloureuse ou non. Il s’agit du Syndrome de Fibromyalgie (FMS) du Syndrome de fatigue chronique (SFC) du côlon irritable (Irritable Bowel Syndrome : IBS), du syndrome de la vessie irritable (Irritable Bladder Syndrome : IblS) et des céphalées de tension (Headaches).

En son temps, 1994, Jr HG Pope intègre le FMS dans une sphère de troubles affectifs, cette théorie réactualisée en 2004 par JI Hudson reconnaît comme tronc commun à ces pathologies psychiatriques et somatofonctionnelles trois assertions :

  • réponse favorable à trois classes différentes d’antidépresseurs : ADTC, IRS, IMAO
  • un patient peut présenter plusieurs pathologies du même spectre
  • plusieurs pathologies du spectre des désordres affectifs peuvent être présentes dans une même famille (co-agrégation)

Ce spectre des désordres affectifs (ADS) regroupe dix pathologies psychiatriques :

  • Hyperactivité avec déficit attentionnel
  • Boulimie
  • Troubles dysthymiques
  • Anxiété généralisée
  • Dépression majeure
  • TOC
  • Trouble Panique
  • État de stress post-traumatique: ESPT
  • Troubles dysphoriques prémenstruels
  • Phobie sociale

et quatre pathologies somatofonctionnelles :

  • Syndrome de fibromyalgie
  • Irritable Bowel Syndrome
  • Migraine
  • La Cataplexie, qui se caractérise par la baisse brutale du tonus de posture et l’inhibition complète de la motilité volontaire responsable de chutes brusques, en l’absence de tout trouble de la conscience. Elle survient en plein éveil et dure de quelques secondes à quelques minutes; elle peut être déclenchée par un facteur émotionnel, notamment le rire, et alterne parfois avec des accès narcoleptiques (hypersomnie avec brusques accès de sommeil)

« L’intérêt de ces regroupements étant de souligner les liens probablement pathogéniques de dérèglements biomoléculaires qui restent à découvrir dans ces pathologies dites fonctionnelles. »

La découverte récente d’une anomalie des récepteurs vanylliques dans la muqueuse intestinale des patients IBS va dans le sens de cette hypothèse. Alors que le regroupement dans le cadre de syndromes somatoformes fonctionnels oriente vers un tronc commun purement psychologique.

Selon la classification américaine des troubles mentaux DSM-IV, le Syndrome Somatoforme (SSF) regroupe diverses pathologies de somatisation dont la fibromyalgie pourrait faire partie. La somatisation est définie comme l’expression somatique (corporelle) d’une détresse psychosociale donnant lieu à une recherche accrue de demande de soins.

Il s’agit donc de la transformation d’un conflit psychique en affection somatique, donc corporelle. La plupart des gens qui en souffrent sont en quête d’une explication organique pour leurs troubles, ce qui les libérerait de cette suspicion de maladie imaginaire de complaisance.

Diagnostic d’élimination

Malgré ces critères, il n’est pas toujours simple de poser un diagnostic de fibromyalgie. Des études présentées récemment au congrès de L’AMERICAN PAIN SOCIETY démontrent qu’il existe à la fois des individus faussement considérés fibromyalgiques (faux positifs) mais aussi d’autres qui ne sont pas identifiés comme fibromyalgiques alors qu’ils le devraient (faux négatifs).

« La clef pour reconnaître le syndrome de fibromyalgie et le différencier des autres désordres douloureux généralisés est l’association de douleurs diffuses et de points douloureux aux sites répertoriés selon les critères ACR 1990 (soigneusement recherchés). »

En effet, ces douleurs reflètent la dysfonction du système nerveux régulateur de la douleur. Cependant il ne faut pas sous-estimer les symptômes d’accompagnement comme la fatigue générale, les troubles du sommeil, la raideur, les troubles affectifs et émotionnels… Il s’agit d’une véritable « signature » de la pathologie bien que fluctuante selon les patients et chez un même patient dans le temps et l’espace. La mosaïque de symptômes et les différents degrés de sévérité de ceux-ci multiplient les diagnostiques différentiels.

Trois situations se présentent en pratique : les autres syndromes du CSS, les pathologies rhumatismales auto-immunes et les co-morbidités. Le syndrome de fibromyalgie coexiste avec d’autres désordres fonctionnels dans 30 à 70 % des cas réunis par MB Yunus en 2007 sous le terme de syndromes de sensibilité centrale comprenant les céphalées de tension, le côlon irritable , les cystalgies, le syndrome des jambes sans repos… dont le point commun est cette sensibilité centrale anormale aux stimuli sensoriels douloureux ou non.

Pour compliquer les choses, 20 à 30 % des patients victimes de rhumatismes inflammatoires comme par exemple le lupus systémique, la polyarthrite rhumatoïde, les spondylarthropathies, le syndrome de Gougerot Sjögren (sd sec) présentent un état de douleur fibromyalgique.

De même, les fibromyalgiques peuvent bien sûr comme n’importe quels patients présenter des co-morbidités, spécialement l’anxiété, la dépression mais aussi des cancers, des cardiopathies, maladies respiratoires sans liens direct avec la FM mais complexifiant la démarche diagnostique.

L’absence de marqueur biochimique ou radiologique n’est pas sans compliquer cette situation.

« Le Diagnostic de FMS s’il doit absolument rester un diagnostic d’élimination (red flags : cancers, maladies infectieuses, maladies systémiques …), il ne doit en aucun cas devenir un diagnostic exclusif, ni d’exclusion. »

Le coût du non diagnostic

Un minimum de prévalence de la FM de 1,4 % en France représente 680 000 patients adultes touchés, et si 50 % des diagnostics étaient réalisés plus tôt, les économies seraient de 50,3 millions d’euros pour les organismes d’assurance maladie et 73,4 millions d’euros pour la société.

Ces chiffres émanent d’une récente analyse* qui confirme les résultats précédemment obtenus au Royaume-Uni et l’hypothèse qu’un diagnostic précoce permet d’optimiser les ressources médicales de la nation.

« Les économies réalisées à la suite d’un diagnostic précoce vont jusqu’à 148 euros par patient et par an en France pour le système de soins de santé et 216 euros d’un point de vue sociétal. »

Visites des médecins de premier recours (MG), tests et bilans diagnostics, médicaments et avis de spécialistes représentent 60 %, 23 %, 12 % et 5 % de ces économies.

Les recommandations du Carla en prolongement des recommandations Eular

Suite aux recommandations 2006 de l’Eular sur le management du syndrome de fibromyalgie, les experts internationaux des entretiens du Carla à l’occasion de la 5e rencontre, proposent leurs 17 recommandations. Avec le soutien institutionnel des laboratoires Pierre Fabre, ces recommandations ont été détaillées à l’occasion des 2 symposiums satellites à Paris.

Ces experts mondialement reconnus donnent une grande crédibilité à ces propositions :

  • Chairmen: J. Branco, J.A. Costa e Silva
  • In collaboration with: F. Atzeni, D. Buskila, J. Carbonell, P. Cherin, L. Diatchenko, R. Gracely , P. Mease, H. Moldofsky, F. Petzke, PC. Sarzi Puttini, M. Späth,K. Thieme, B. Van Houdenhove, J. Winfield, O. Zachrisson

La nouvelle donne thérapeutique

De nombreux médicaments sont disponibles pour traiter la constellation de symptômes de la fibromyalgie, en premier lieu les douleurs, la fatigue générale et les troubles du sommeil, l’anxiété voire la dépression avec pour objectif final l’amélioration de la qualité de vie.

Certains de ces traitements sont utilisés pour leurs effets ciblés sur les symptômes, d’autres sont employés sur des bases physiopathogéniques (anomalies des neuromodulateurs).

« Le traitement du FMS ne peut se concevoir qu’au cas par cas et rester adapté à la sévérité variable et fluctuante du syndrome. La multiplicité des facteurs génétiques et environnementaux interdit actuellement une prise en charge de type pharmacogénomique mais la découverte de « voies de vulnérabilité » parfois multiples chez un même individu grâce à l’étude des phénotypes intermédiaires permet d’envisager une prise en charge pharmacophénotypique des sous-groupes de patients fibromyalgiques. »

Il apparaît de plus en plus clairement que les formes sévères de fibromyalgiques justifient de l’utilisation de traitements combinés pharmacologiques et non pharmacologiques ciblant tous les symptômes sources de retentissement handicapant, douloureux ou thymique.

Mais, il semble non moins évident que ces mêmes patients relèvent de traitements à visée neurobiologique. Les antiépileptiques diminuant l’hyperexcitabilité des voies afférentes de la douleur à l’échelon médullaire alors que les antidépresseurs potentialisent les voies inhibitrices descendantes sérotoninergiques, catécholaminergiques et opioïdes.

La course aux AMM (autorisation de mise sur le marché) spécifiques

« Le FMS intéresse l’industrie pharmaceutique en tant que modèle d’expérimentation de la douleur chronique sous ses trois composantes, nociceptives, neuropathiques et psychologiques. »

Cette pathologie dite « orpheline » n’en est pas une, compte tenu de sa prévalence estimée dans les pays industrialisés à 2 % de la population adulte générale, 5,8 % des femmes âgées de 40 à 60 ans et même 8 % des femmes entre 55 et 64 ans.

Dans ce contexte, les molécules de prégabaline (Lyrica®) pour les antiépileptiques, duloxétine (Cymbalta®), milnacipran (Ixel®) pour les antidépresseurs sont, avec des fortunes diverses, en cours d’enregistrement auprès des administrations chargées des autorisations de mise sur le marché alors que d’autres molécules sont à l’essai tel l’oxybate de sodium, le lacosamide…

Dr Jean-François MARC – Rhumatologue

Références

*Dominance incomplète : Des allèles qui s’expriment avec la même intensité et ne sont donc pas dominants l’un sur l’autre. On appelle cette situation une dominance incomplète

*Codominance : La codominance est un cas de dominance incomplète où les deux allèles s’expriment avec la même intensité. Par exemple, si on croise un taureau roux avec une vache blanche, les descendants ne sont ni roux, ni blancs, mais rouans. Un bovin rouan possède des poils roux qui alternent avec des poils blancs.

*Phénotype intermédiaire : Certaines dominances incomplètes sont à la source de phénotypes intermédiaires. Comme dans la codominance, deux allèles en dominance incomplète se croisent et forment un phénotype qui ne tient ni d’un allèle ni de l’autre. La différence ici c’est que le phénotype est un mélange des deux phénotypes exprimés par chaque allèle. Au lieu de former un phénotype différent, c’est un phénotype moyen qui s’exprime.

*Fibromyalgie : le coût du non-diagnostique de la Fibromyalgie EN FRANCE
Y. Maugars, L. Annemans, K.Le Roué Lay, E. André, J.Caubère, C. Taïeb.

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